日本時間４月14日、メジャーリーグ公式サイトのマーク・フェインサンドはアストロズとマーティン・マルドナードの契約延長が成立目前であることを伝えた。マルドナードは今季終了後にＦＡとなる予定だったが、１年＋オプション１年で契約延長。これによりマルドナードは少なくとも2022年まで、最大で2023年までの契約を手にすることになる。なお、2023年のオプションは条件をクリアすれば自動的に更新されるベスティング・オプションとなっているようだ。
日本時間４月14日、マリナーズのスコット・サービス監督は左前腕を痛めているジェームス・パクストンが手術を受け、シーズン終了となる見込みであることを明らかにした。今季初登板の試合で左肘の違和感を訴えて早期降板したパクストンにはトミー・ジョン手術が推奨されていたが、パクストンは同手術を回避すべくセカンド・オピニオンを希望。同13日に医師の診察を受けた結果、手術を受けることを決断したが、トミー・ジョン手術であるかどうかは明らかにされていない。
日本時間４月13日、昨季終了後にアストロズからＦＡとなっていたジョシュ・レディックがダイヤモンドバックスとマイナー契約で合意したことが明らかになった。まだ球団からの正式発表は行われていないが、レディックは自身のインスタグラムに「ネクスト・チャプター」とのキャプションを添えてダイヤモンドバックスのロゴを投稿している。なお、レディックがメジャーへ昇格した場合の年俸は75万ドルであることが報じられている。
日本時間４月13日、エンゼルスは正三塁手のアンソニー・レンドンを左股関節痛により10日間の故障者リストに登録したことを発表した。レンドンは同11日のブルージェイズ戦で送球の際に左股関節を痛め、翌日の試合はスタメンから外れていた（試合は雨天中止）。同13日になっても痛みが消えないため、故障者リスト入りが決定。レンドン離脱中は主にホゼ・ロハスが三塁に入る見込みで、控え内野手としてジャック・メイフィールドがメジャーへ昇格している。
日本時間４月13日、2021年シーズン第２週の週間最優秀選手（週間MVP）が発表され、ア・リーグはＪ・Ｄ・マルティネス（レッドソックス）、ナ・リーグはジョー・マスグローブ（パドレス）が選出された。マルティネスは同12日のオリオールズ戦で球団史上25人目の１試合３本塁打を記録するなど開幕から打棒好調。一方のマスグローブは同10日のレンジャーズ戦で球団創設53年目で初となるノーヒッターの快挙を成し遂げた。
日本時間４月13日に予定されていたレッドソックス対ツインズの試合はミネソタ州ブルックリンセンターで発生した黒人射殺事件に対する抗議活動の影響により開催延期が決定した。ミネソタ州では日本時間４月12日、20歳の黒人男性ダンテ・ライトさんが警官に射殺される事件が発生。これに対する抗議活動が繰り広げられており、ツインズだけでなく、NBAのミネソタ・ティンバーウルブズとNHLのミネソタ・ワイルドもホームゲームを延期している。
日本時間４月12日、メジャーリーグ公式サイトは2021年シーズン開幕後、最初のパワー・ランキングを公開した。トップ３の顔ぶれは開幕直前のランキングと変わらず、ドジャース、パドレス、ヤンキースの３球団。開幕から打線が好調で快進撃を見せているレッズが19位から11ランクアップの８位となり、一気にトップ10入りを果たした。一方、開幕６連敗を喫するなどスタートダッシュに失敗したアスレチックスは12位から17位へと５ランクダウンしている。
左前腕を痛め、トミー・ジョン手術が推奨されていることが報じられているジェームス・パクストン（マリナーズ）だが、まだ手術を受ける決心はついていないようだ。スコット・サービス監督によると、パクストンはセカンド・オピニオンを求める意向を示しているという。パクストンは日本時間４月７日の古巣復帰後初登板で左肘の違和感を訴え、２回途中わずか24球を投げただけで降板。翌日には左前腕痛により10日間の故障者リストに登録された。
７シーズンにわたってレンジャーズの正二塁手として活躍したルーグネッド・オドーアは、日本時間４月７日にヤンキースへトレードされ、同11日にアクティブ・ロースターへ登録された。ヤンキースには長髪と髭を禁止する伝統的なルールがあり、オドーアも自慢の髭をきれいに剃り落としてチームに合流。メジャーリーグ公式サイトなどの各メディアでは髭を剃ったオドーアが「誰かわからない」と話題になっている。新天地で心機一転、オドーアはかつての輝きを取り戻すことができるだろうか。
日本時間４月10日、ブルージェイズ傘下AAA級のバッファロー・バイソンズは2021年シーズンをニュージャージー州トレントンを本拠地として開幕する予定であることを発表した。本来の本拠地であるニューヨーク州バッファローのセーレン・フィールドではメジャー公式戦を開催するための準備としてリノベーションが進められており、ブルージェイズは昨季の本拠地としたバッファローを今季途中から再び本拠地にする可能性が高まっている。
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