日本時間９月23日、レッズのデービッド・ベル監督が新たに２年契約に合意したことが明らかになった。ベルは監督就任時に今季までの３年契約を結び、来季の契約は球団側に選択権のあるオプションとなっていたが、今回の２年契約により2023年まで契約が延長される。「我々はここ数日間、契約延長について話し合ってきた。私はこの仕事が大好きなんだ。他に比べられるものなんてないよ」とベル。なお、ベルとニック・クロールＧＭによると、コーチング・スタッフも全員が留任する見込みだという。
日本時間９月21日のブリュワーズ戦でジョン・レスター（カージナルス）が現役選手ではジャスティン・バーランダーとザック・グレインキー（ともにアストロズ）に次いで３人目となる通算200勝を達成した。以前ほど投手の勝利数が重視されなくなっているとはいえ、200勝の大台に到達するには長期間にわたって第一線で活躍することが必要であり、やはり偉大な記録であると言える。しかし、投手の起用法の変化もあり、通算300勝に迫る投手は久しく現れていない。300勝を達成する投手はもう現れないのだろうか。
10連勝のカージナルスが一歩抜け出した印象のあるナ・リーグとは対照的に、ア・リーグのワイルドカード争いは依然として混戦が続いている。アスレチックスとマリナーズの西部地区２チームもまだ可能性を残しているが、実質的にはレッドソックス、ヤンキース、ブルージェイズの東部地区３チームによる争い。ワイルドカードの２枠を目指してこの３チームが２ゲーム差のなかにひしめく混戦となっており、日本時間９月22日は３チームが揃って勝利したため、順位やゲーム差に変動はなかった。
日本時間９月22日、レンジャーズの有原航平がウエーバーを通過し、傘下AAA級ラウンドロックに配属されたことが発表された。有原は同20日にレンジャーズからDFAとなり、ロースターの40人枠から外されていたが、獲得を希望する球団は現れなかった。レンジャーズ公式サイトによると、有原は今週末にマリナーズ傘下AAA級タコマとの試合で先発する予定になっているという。契約は来季まで残っており、今後はマイナーで結果を残してメジャー再昇格を目指すことになる。
日本時間９月21日、メジャーリーグ公式サイトは専門家71人による最新のMVP投票の結果を公開した。ア・リーグは依然として大谷翔平（エンゼルス）が大本命。先月の投票と比較して２位との差は縮まったものの、独走しているという状況に変わりはない。一方、ナ・リーグではフェルナンド・タティスJr.（パドレス）に代わってブライス・ハーパー（フィリーズ）が最有力候補に浮上。ハーパー自身の活躍はもちろん、直近34試合で10勝24敗というパドレスの急失速がMVPレースにも影響を与えているようだ。
日本時間９月21日、2021年シーズン第25週の週間最優秀選手（週間MVP）が発表され、ア・リーグはホゼ・ラミレス（インディアンス）、ナ・リーグはタイラー・オニール（カージナルス）が選出された。ラミレスは2018年７月以来３年ぶり４度目の受賞。インディアンスの野手が週間MVPを受賞するのはそのときのラミレス以来である。一方のオニールは自身初の受賞。カージナルスからの選出はトミー・エドマン（第22週）に続いて今季２人目となった。
日本時間９月20日、ナショナルズの34歳のベテラン捕手、アレックス・アビラは「いいことには終わりがある」と語り、今季限りでの現役引退を表明した。アビラは引退後、家族と過ごす時間を増やし、酷使してきた自身の身体を休ませたいと考えているようだが、その一方で「野球から長く離れるつもりはない」という。「野球に関わらないということはないと思う。野球に関わる何かをするつもりだ。僕は野球が大好きだからね」とアビラ。第二の人生も野球と関わりながら過ごしていくことになりそうだ。
日本時間９月20日、レンジャーズはマイク・フォルティネビッチの戦列復帰に伴い、有原航平をDFAとしたことを発表した。有原は北海道日本ハムファイターズからポスティング制度を利用し、昨年12月に２年620万ドルでレンジャーズと契約しており、今季は２年契約の１年目。来季は年俸260万ドルの契約が残っており、このタイミングでのDFAは意外な動きと言える。なお、この日のホワイトソックス戦が終わったあとにクリス・ヤングＧＭがオンライン会見を開き、今回の動きについて説明する予定となっている。
日本時間９月19日、セントルイスのブッシュ・スタジアムで行われたパドレス対カージナルスの一戦で、パドレスは５回表先頭のフェルナンド・タティスJr.が見逃し三振に倒れたあと、ダグアウト内でタティスJr.とマニー・マチャドが口論している様子がカメラに抜かれ、注目を集めた。試合後、両選手ともメディア対応を行わなかったため、口論の真相は不明だが、元メジャーリーガーのウィル・ミドルブルックスはツイッターで「マチャドがリーダーシップを示した行為だ」と自身の見解を示している。
日本時間９月19日、逆転でのワイルドカード獲得を目指すレッズはジェシー・ウィンカー（肋間筋痛）と秋山翔吾（右ハムストリング痛）の両外野手を10日間の故障者リストに登録したことを発表した。ウィンカーは８月中旬に肋間筋痛で故障者リスト入りし、１ヶ月ぶりに戦列復帰したばかりだったが、スイングの際に痛みが再発して再び戦列を離れることに。秋山は左ハムストリング痛で今季の開幕29試合を欠場したが、今回は右ハムストリング痛で戦列を離れることになってしまった。
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