両軍2勝ずつで迎えたカージナルス対ブレーブスの地区シリーズ第5戦は、初回に大量10点を先制したカージナルスが13対1で圧勝。レギュラーシーズンの勝率で上回るブレーブスを撃破し、2014年以来5年ぶりとなるリーグ優勝決定シリーズ進出を決めた。大量リードの展開でも普段通りの野球を貫いたカージナルスは、先発のジャック・フラハティが6回104球を投げて被安打4、奪三振8、与四球1、失点1の力投でポストシーズン初勝利（1勝1敗）をマーク。7回以降はジオバニー・ガジェゴス、ジョン・ブレビア、ジェネシス・カブレラの3人が1イニングずつを無失点に抑え、試合を締めくくった。一方のブレーブスは、先発のマイク・フォルティネビッチが1回持たず7失点（自責点6）の大誤算で敗戦投手に（1勝1敗）。2001年以来18年ぶりのリーグ優勝決定シリーズ進出を果たすことはできなかった。

　マーセル・オズーナのタイムリーで先制したカージナルスは、打者14人を送り込む猛攻で初回に10点を先制。1イニング10得点はポストシーズン史上4度目であり、初回に限ればポストシーズン史上初の快挙となった。2回表は一死からトミー・エドマンの三塁打とポール・デヨングの二塁打が出て1点を追加し、3回表にもハリソン・ベイダーとデヨングのタイムリーで2得点。先発のフラハティはブレーブスの反撃を4回裏のジョシュ・ドナルドソンのソロ本塁打による1点のみに抑えた。

　第3戦で手痛い逆転負けを喫し、後のない状況に追い込まれたカージナルスだったが、そこから2連勝でリーグ優勝決定シリーズ進出が決定。このあと行われるナショナルズ対ドジャースの地区シリーズ第5戦でドジャースが勝利した場合は敵地ドジャー・スタジアム、ナショナルズが勝利した場合は本拠地ブッシュ・スタジアムでリーグ優勝決定シリーズの初戦を迎えることになる。

　前日の試合でアストロズが誇る「最強三本柱」の一角であるザック・グレインキーを攻略したレイズが、今度は第1戦から中3日で先発のマウンドに上がったジャスティン・バーランダーを撃破。本拠地トロピカーナ・フィールドでの第4戦を4対1で制し、対戦成績を2勝2敗のタイに戻した。バーランダーが先発したアストロズとは対照的に、レイズはブルペン・デーで試合に臨み、6投手のリレーで6安打1失点。打者の目が慣れる前に投手を変え、優秀なリリーバーによるリレーでアストロズ打線を翻弄した。レイズ2番手のライアン・ヤーブローが2回無失点の好リリーフで勝利投手（1勝0敗）となり、最後を締めくくった6番手のブレイク・スネルがセーブを記録。一方のバーランダーは、2本のアーチを浴びるなど、4回途中7安打4失点で敗戦投手（1勝1敗）となった。

　今回の地区シリーズで難敵・バーランダーと2度目の対戦となったレイズは、バーランダーの立ち上がりを攻め、トミー・ファムのソロ本塁打、トラビス・ダーノウのタイムリー、ジョーイ・ウェンドルのタイムリー二塁打で3点を先制。4回裏にはウィリー・アダメスがソロ本塁打を放ってリードを4点に広げ、二死一塁となったところでバーランダーはマウンドを降りた。その後、レイズは追加点を奪えなかったものの、イニング途中でも躊躇なく投手を交代させる積極的な継投でアストロズ打線の反撃を封じ、アストロズの得点は8回表にロビンソン・チリーノスが4番手のコリン・ポーシュから放ったソロ本塁打による1点だけ。5番手のエミリオ・パガーンが最終回に一死一・三塁のピンチを招いたものの、昨季のサイ・ヤング賞投手であるスネルがヨルダン・アルバレスを空振り三振、ユリ・グリエルをセカンドゴロに打ち取り、勝利を締めくくった。

　ヤンキースとツインズの地区シリーズは、舞台をツインズの本拠地ターゲット・フィールドに移して第3戦が行われ、ヤンキースが5対1でツインズを撃破。初戦からの3連勝で、2017年以来2年ぶりとなるリーグ優勝決定シリーズ進出を決めた。2回表にグレイバー・トーレスのソロ本塁打で先制したヤンキースは、先発のルイス・セベリーノが2回裏に無死満塁の大ピンチを背負ったものの、内野フライと三振2つで無失点。セベリーノは4イニングを無失点に抑え、その後はリリーフ陣が毎回のように走者を出しながらも、ツインズの反撃をエディ・ロサリオのソロ本塁打による1点のみに抑えた。4番手のチャド・グリーンが勝利投手（1勝0敗）となり、6番手のアロルディス・チャップマンはセーブを記録。ツインズはポストシーズン16連敗（うちヤンキースに13敗）で敗退が決定し、先発のジェイク・オドリッジが5回2失点で敗戦投手となった（0勝1敗）。

　勝てばリーグ優勝決定シリーズ進出が決定するヤンキースは、2回表一死からトーレスのソロ本塁打で先制し、3回表二死三塁からブレット・ガードナーのタイムリーで2点目。7回表には一死二塁からディディ・グレゴリアスがタイムリーを放ち、リードを3点に広げた。8回裏に5番手のザック・ブリットンがロサリオにソロ本塁打を浴び、1点を返されたものの、直後の9回表にキャメロン・メイビンのソロ本塁打とグレゴリアスのタイムリーで2点を追加してダメ押し。8回裏の途中からマウンドに上がっていたチャップマンが5アウト・セーブを完成させ、試合を締めくくった。打撃力や投手力はもちろん、ヤンキース守備陣は再三の好守でツインズの得点やチャンス拡大を阻止。総合力の高さでツインズを圧倒した3試合となった。

　本拠地ナショナルズ・パークでの第3戦に敗れ、後のない状況に追い込まれたナショナルズは、第4戦の先発を任されたマックス・シャーザーがドジャースを相手に7回4安打1失点の力投を披露。初回にジャスティン・ターナーのソロ本塁打で先制を許したものの、5回表に三者三振を奪うなど、その後は完全に立ち直り、自ら招いた7回表一死満塁のピンチも無失点で切り抜けた。打線はアンソニー・レンドンとライアン・ジマーマンがそれぞれ3打点を叩き出してシャーザーを援護し、ドジャースに6対1で勝利。ナショナルズは対戦成績を2勝2敗のタイとし、シリーズの行方はドジャー・スタジアムで行われる第5戦に持ち越されることになった。

　1点ビハインドの3回裏にレンドンの犠牲フライで同点に追い付いたナショナルズは、5回裏にレンドンのタイムリーとジマーマンの3ランで一挙4点を勝ち越し。6回裏には再びレンドンが犠牲フライを放ち、リードを5点に広げた。シャーザー降板後は、2番手のショーン・ドゥーリトルが1回1/3、3番手のダニエル・ハドソンが2/3回を無失点に抑え、ドジャースの反撃を阻止。第2戦でのリリーフ登板から中2日で力投したシャーザーが勝利投手（1勝0敗）となり、ドジャース3番手のフリオ・ウリアスに黒星が記録された（0勝1敗）。なお、ドジャースの前田健太は、同点に追い付かれた直後、3回裏二死満塁の場面で2番手として登板。このピンチでハウィー・ケンドリックをサードゴロに打ち取り、1回1/3を無失点に抑える好リリーフを見せたが、チームの勝利には繋がらなかった。

　第3戦で手痛い逆転負けを喫し、後のない状況に追い込まれたカージナルスは、3対4と1点ビハインドで迎えた8回裏にヤディアー・モリーナが執念の同点タイムリーを放ち、試合は延長戦に突入。延長10回表を8番手のマイルズ・マイコラスが無失点に抑えると、その裏に一死一・三塁のチャンスを作り、モリーナが今度はレフトへの犠牲フライを放って劇的なサヨナラ勝ちとなった。守備のミスもあり、苦しい試合となったカージナルスだが、執念で延長戦を制し、対戦成績は2勝2敗のタイに。マイコラスが勝利投手（1勝0敗）、ブレーブス7番手のフリオ・テーランが敗戦投手（0勝1敗）となった。

　初回にポール・ゴールドシュミットとマーセル・オズーナの二者連続アーチで2点を先制したカージナルスは、先発のダコタ・ハドソンが3回表にオジー・アルビーズの犠牲フライで1点を失ったものの、4回裏にオズーナが2打席連発となるソロ本塁打を放ち、2点をリード。しかし、ハドソンが5回表に捕まり、三塁マット・カーペンターのタイムリーエラーで1点差に詰め寄られると、アルビーズに2ランを浴び、逆転を許した。その後、6回表と7回表に満塁のピンチをなんとか凌ぎ、8回裏にモリーナが同点タイムリー。9回表を7番手のカルロス・マルティネスが無失点で切り抜けたあと、9回裏一死二塁のチャンスを生かすことはできなかったが、延長10回裏のチャンスにモリーナがしっかり犠牲フライを打ち上げ、三塁走者のコルテン・ウォンがサヨナラのホームを踏んだ。舞台を再びブレーブスの本拠地サントラスト・パークに移す第5戦は、リーグ優勝決定シリーズ進出をかけた死闘が繰り広げられることになりそうだ。

　敵地ミニッツメイド・パークでの2試合に連敗し、後のない状況で本拠地トロピカーナ・フィールドに戻ってきたレイズは、打線が奮起してアストロズ先発のザック・グレインキーを見事に攻略。ポストシーズンでは球団史上最多タイとなる4本塁打の一発攻勢でアストロズ投手陣から10点を奪い、10対3で勝利して被スイープを回避した。レイズ先発のチャーリー・モートンは、古巣アストロズを相手に5回3安打1失点の好投を見せ、勝利投手に（1勝0敗）。一方、アストロズが誇る「最強三本柱」の一角であるグレインキーは、3本のアーチを浴び、4回途中5安打6失点で敗戦投手となった（0勝1敗）。

　初回にホゼ・アルトゥーベのソロ本塁打でアストロズに先制を許したレイズは、2回裏にケビン・キアマイアーの3ランで逆転に成功。3回裏に崔志萬（チェ・ジマン）のソロ本塁打でリードを3点に広げ、4回裏にはブランドン・ロウのソロ本塁打、オースティン・メドウズの2点タイムリー二塁打、トミー・ファムのタイムリーで4点を追加した。6回表に2番手のチャズ・ローがユリ・グリエルにタイムリーを浴びて2点を返されたものの、直後の6回裏にウィリー・アダメスのソロ本塁打で9点目。7回裏にはトラビス・ダーノウが犠牲フライを放ち、2ケタ得点に到達した。モートン降板後、2番手のローこそ2点を失ったが、3番手以降のブレンダン・マッケイ、オリバー・ドレイク、コリン・ポーシュは合計3回1/3を1安打無失点に抑えてアストロズの反撃をシャットアウト。投打が噛み合った快勝で、2008年以来11年ぶり2度目のリーグ優勝決定シリーズ進出に望みをつないだ。

　両軍1勝ずつで舞台をナショナルズの本拠地ナショナルズ・パークに移したドジャース対ナショナルズの地区シリーズ第3戦は、ドジャースが1点ビハインドの6回表に一挙7得点のビッグイニングを作り、10対4で逆転勝利。4年連続となるリーグ優勝決定シリーズ進出に王手をかけた。第2戦でリリーフ登板したマックス・シャーザーに代わって第3戦の先発を任されたアニバル・サンチェスが5回4安打1失点の好投を見せたナショナルズは、逃げ切りを図るべく、1点リードの6回表に先発三本柱の一角であるパトリック・コービンを投入したものの、これが大誤算。二死一・三塁からラッセル・マーティンに逆転の2点タイムリー二塁打を浴び、勢いに乗ったドジャース打線を止めることができなかった。ドジャースは先発の柳賢振（リュ・ヒョンジン）が5回4安打2失点の力投。5番手の前田健太も打者2人をしっかり抑え、チームの勝利に貢献した。

　ナショナルズのデーブ・マルティネス監督はシャーザー、スティーブン・ストラスバーグ、コービンの先発三本柱を最大限に活用して打倒・ドジャースを目指すプランを明言していたが、初戦で6イニングを投げたコービンを中2日で投入する継投が裏目に出る形となった。6回表のドジャースは、二死一・三塁からマーティンの2点タイムリー二塁打で逆転し、二死一・二塁となってエンリケ・ヘルナンデスのタイムリー二塁打でさらに2点を追加。再び二死一・二塁となったところで3番手のワンダー・スエロが登板したが、ジャスティン・ターナーが左中間への3ラン本塁打を放ってトドメを刺した。マーティンは9回表にもダメ押しの2ラン本塁打を放ち、4打点を叩き出す大活躍。柳が勝利投手（1勝0敗）となり、6失点と大炎上のコービンは2敗目（0勝）を喫した。

　ブレーブスの本拠地サントラスト・パークでの2試合を1勝1敗で終え、舞台をカージナルスの本拠地ブッシュ・スタジアムに移して行われたブレーブス対カージナルスの地区シリーズ第3戦は、最終回にドラマが待っていた。先発のアダム・ウェインライトが8回途中120球無失点の熱投を見せたカージナルスは、1点リードの最終回にクローザーのカルロス・マルティネスを投入。しかし、ブレーブスは先頭のジョシュ・ドナルドソンが二塁打でチャンスメイクし、二死一・三塁となったあと、ダンズビー・スワンソンのタイムリー二塁打とアダム・デュバルの2点タイムリーで3点を奪い、土壇場で逆転に成功した。3対1で第3戦を制し、対戦成績を2勝1敗としたブレーブスは、明日の第4戦で勝利すれば2001年以来18年ぶりのリーグ優勝決定シリーズ進出が決定する。

　ブレーブスがマイク・ソローカ、カージナルスがウェインライトの先発で始まった一戦は、手に汗を握る投手戦となった。カージナルスは2回裏にマーセル・オズーナの二塁打から一死三塁のチャンスを作り、マット・カーペンターの犠牲フライで先制。その後は両軍ともほとんどチャンスを作れず、8回表にブレーブスが疲れの見え始めたウェインライトから二死満塁のチャンスを作ったものの、2番手のアンドリュー・ミラーの前にフレディ・フリーマンがセンターフライに倒れた。

　8回裏無死一・二塁のチャンスを生かせなかったカージナルスは、1点リードの9回表を第1戦で3失点のマルティネスに任せたが、これが大誤算。ドナルドソンの二塁打のあと、連続三振で二死三塁としたが、ブライアン・マッキャンを申告敬遠で歩かせ、次打者スワンソンに甘く入った初球を捉えられてリードを守ることができなかった。ブレーブス4番手のショーン・ニューカムが勝利投手（1勝0敗）となり、5番手のマーク・マランソンが2セーブ目を記録。セーブ失敗のマルティネスが敗戦投手（1勝1敗）となった。

　ジャスティン・バーランダーの快投で初戦を制したアストロズは、第2戦でも先発のゲリット・コールが圧巻の奪三振ショーを展開。2回表に三者三振を奪うなど序盤から三振の山を築き、5回表には早くも2ケタ奪三振に到達した。その後、6回表に1個、7回表と8回表にそれぞれ2個の三振を奪い、ポストシーズン歴代3位タイとなる1試合15奪三振を記録。8回途中4安打無失点の快投でチームを勝利に導いた。連勝でリーグ優勝決定シリーズ進出に王手をかけたアストロズは、コールが勝利投手となり、9回表のピンチを凌いだ3番手のウィル・ハリスがセーブを記録。一方のレイズは先発のブレイク・スネルが4回途中4安打1失点で敗戦投手となり、後がない状況に追い込まれた。

　両軍無得点で迎えた4回裏、アストロズは先頭のアレックス・ブレグマンが左中間へのソロ本塁打を放って1点を先制。5回裏無死一・三塁のチャンスでは無得点に終わったものの、7回裏一死二・三塁からマーティン・マルドナードのタイムリーで1点を追加し、8回裏には二死一・三塁からカルロス・コレアのタイムリーで3点目を奪った。8回表二死一・二塁の場面でコールをリリーフしてピンチを凌いだ2番手のロベルト・オスーナが9回表に乱れ、無死満塁からアビサイル・ガルシアのサードゴロの間に1点を失ったが、3番手のハリスが一死満塁のピンチを凌いで3対1で逃げ切り。アストロズが勝利すればリーグ優勝決定シリーズ進出となる第3戦は、レイズの本拠地トロピカーナ・フィールドに舞台を移して行われ、アストロズはザック・グレインキー、レイズはチャーリー・モートンが先発予定となっている。

　地区シリーズ初戦を制したヤンキースは、1点リードで迎えた3回裏に打線が爆発して一挙7得点。先発の田中将大が5イニングを1失点に抑えるなど投手陣も好投し、8対2で快勝してリーグ優勝決定シリーズ進出に王手をかけた。田中は5回83球を投げて被安打3、奪三振7、与四球1、失点1の好投でポストシーズン通算4勝目（2敗、防御率1.54）をマーク。一方のツインズは、先発した新人右腕ランディ・ドブナックが3回途中6安打4失点で敗戦投手となり、ポストシーズンでのヤンキースに対する連敗が12、ポストシーズンでの連敗が15に伸びた（2004年のヤンキースとの地区シリーズ初戦が最後の勝利）。

　初回にエドウィン・エンカーナシオンのタイムリーで先制したヤンキースは、3回裏に打線が爆発し、ジャンカルロ・スタントンの犠牲フライ、グレイバー・トーレスのタイムリー、ディディ・グレゴリアスのグランドスラム、ブレット・ガードナーのタイムリーで一挙7得点。1回表一死一・二塁のピンチを併殺打で切り抜けた田中は、4回表にミッチ・ガーバーのタイムリーで1点を失ったものの、5回3安打1失点で先発の役割をしっかり果たし、その後はトミー・ケインリー、アダム・オッタビーノ、タイラー・ライオンズ、ジョナサン・ロアイシガと繋いでツインズの反撃を1点に抑えた。なお、ヤンキースが勝利すればリーグ優勝決定シリーズ進出となる第3戦は、ツインズの本拠地ターゲット・フィールドに舞台を移して行われ、ヤンキースはルイス・セベリーノ、ツインズはジェイク・オドリッジが先発予定となっている。

　初戦を落としたナショナルズは、ドジャース先発のクレイトン・カーショウの不安定な立ち上がりを攻め、2回までに3点を先行。先発のスティーブン・ストラスバーグは6回85球を投げて被安打3、奪三振10、無四球、失点1という見事なピッチングを見せ、試合を優位に進めた。4対2と2点リードで迎えた8回裏には、明後日の第3戦で先発予定のマックス・シャーザーを3番手として投入する執念の継投。シャーザーは、打者3人を全て三振に抑える力投で、期待に応えてみせた。勝利への執念を見せたナショナルズが4対2で第2戦を制し、対戦成績は1勝1敗のタイに。ストラスバーグが勝利投手、カーショウが敗戦投手となり、最終回に満塁のピンチを招きながらもリードを守り抜いたナショナルズ4番手のダニエル・ハドソンにはセーブが記録された。

　1回表一死満塁からハウィー・ケンドリックのタイムリーで先制したナショナルズは、2回表二死二塁からアダム・イートンのタイムリーとアンソニー・レンドンのフェンス直撃のタイムリー二塁打で2点を追加して3点をリード。6回裏にストラスバーグがジャスティン・ターナーの犠牲フライで1点を失い、7回裏には2番手のショーン・ドゥーリトルがマックス・マンシーにソロ本塁打を浴びたが、8回表にアズドゥルバル・カブレラのタイムリーで貴重な1点を追加し、8回裏をシャーザー、9回裏をハドソンが無失点に抑えて4対2で逃げ切った。

　シャーザーを投入したことについて、デーブ・マルティネス監督は「我々は1試合1試合を勝つために戦っている。先発予定の妨げにならないように、彼ら（＝ストラスバーグ、シャーザー、パトリック・コービンの先発三本柱）を最大限に活用していくつもりだよ」とプラン通りの起用だったことを強調。なお、万が一、シャーザーが第3戦に先発できない場合は、今季11勝のアニバル・サンチェスが代役を務める見込みとなっている。

　日本時間10月5日、10年ぶりのワールドシリーズ制覇を目指すヤンキース（東部地区王者）は、ツインズ（中部地区王者）との地区シリーズ初戦を迎えた。シーズン300本塁打を達成した両チームによる対戦は、戦前の予想通り、序盤から点の取り合いとなったが、5回裏にグレイバー・トーレスの2点タイムリー二塁打で勝ち越しに成功したヤンキースが10対4で勝利。これでポストシーズンでは対ツインズ11連勝となった。ヤンキース先発のジェームス・パクストンは5回途中3失点で降板し、3番手のトミー・ケインリーが勝利投手に。一方のツインズは、先発のホゼ・ベリオスが4回3失点で降板し、2番手のザック・リテルが敗戦投手となった。

　初回にホルヘ・ポランコのソロ本塁打でツインズが先制した一戦は、3回表にネルソン・クルーズにもソロ本塁打が飛び出し、ツインズが2点をリード。しかし、ヤンキースは3回裏にエドウィン・エンカーナシオンのタイムリー二塁打などで3点を奪い、逆転に成功した。5回表にポランコのタイムリーで同点となったが、5回裏一死満塁のチャンスでトーレスが勝ち越しの2点タイムリー二塁打。6回表にミゲル・サノーのソロ本塁打で1点差に迫り、ツインズも意地を見せたが、ヤンキースは6回裏にDJレメイヒューとブレット・ガードナーのソロ本塁打でリードを3点に広げ、7回裏にはレメイヒューが満塁走者一掃のタイムリー二塁打を放って試合を決めた。レメイヒューは3安打4打点の大活躍を見せ、1安打2四球で3出塁のアーロン・ジャッジは2度のファインプレイで勝利に貢献。総合力の高さを見せつけたヤンキースは、明日の第2戦に田中将大が先発予定となっている。

　初戦を落とし、本拠地サントラスト・パークでの連敗を避けたいブレーブス（東部地区王者）は、初戦を逆転で制して勢いに乗るカージナルス（中部地区王者）を相手に先発のマイク・フォルティネビッチが見事なピッチングを披露。わずか81球で7イニングを投げ抜き、被安打3、奪三振7、無四球、無失点という快投で、チームを勝利に導いた。フォルティネビッチからマックス・フリード、マーク・マランソンへ繋ぐリレーで完封勝利を収めたブレーブスは、対戦成績を1勝1敗のタイとし、フォルティネビッチが勝利、マランソンがセーブを記録。一方、レギュラーシーズン後半戦の防御率が0点台だったカージナルス先発のジャック・フラハティは、7回3失点の力投を見せたものの、打線の援護がなく、敗戦投手となった。

　ブレーブスは、初回に二死三塁のチャンスを迎え、ジョシュ・ドナルドソンのタイムリーで先制。しかし、その後はフォルティネビッチが快投を続ける一方で、フラハティから追加点を奪えない展開が続いた。そして7回裏。一死一塁の場面でダンズビー・スワンソンが空振り三振に倒れて二死となり、フォルティネビッチの打席を迎えたところでブライアン・スニッカー監督は代打にアダム・デュバルを起用することを決断した。球数がまだ81球だったこともあり、フォルティネビッチの続投を望むファンからはブーイングも聞かれたが、なんとデュバルは中堅ハリソン・ベイダーの頭上を越える2ラン本塁打。サントラスト・パークは一気に大歓声に包まれた。地区シリーズの4カードのうち、最も戦力差の小さいシリーズと目されている両チームの対戦は、移動日を挟んで舞台をカージナルスの本拠地ブッシュ・スタジアムに移す。

　日本時間10月5日、アメリカン・リーグの地区シリーズが開幕し、「最強三本柱」と強力打線を擁して優勝筆頭候補に挙げられるアストロズ（西部地区王者）がワイルドカード・ゲームを勝ち抜いたレイズを本拠地ミニッツメイド・パークに迎えた。アストロズ先発のジャスティン・バーランダーは、4回までレイズ打線を無安打に封じるなど、7回1安打無失点の見事なピッチングを披露。打線は5回裏に一挙4点を先制したあと、7回裏にも2点を追加し、リリーフ陣がレイズの反撃を抑えて6対2で勝利。2年ぶりのワールドシリーズ制覇に向けて、白星発進となった。勝利投手のバーランダーは、ポストシーズン通算14勝目をマークし、トム・グラビンと並ぶ歴代3位タイに浮上。一方のレイズは、先発のタイラー・グラスナウが5回途中2失点で敗戦投手となった。

　レイズ先発のグラスナウの前に4回まで無得点に封じられていたアストロズは、5回裏一死一塁からホゼ・アルトゥーベがレフトへの2ラン本塁打を放って先制。これでグラスナウをマウンドから引きずり下ろし、さらに二死二・三塁とし、ユリ・グリエルの右方向へのフライが二塁ブランドン・ロウのエラーを誘って2点を追加した。7回裏にはアレックス・ブレグマンの四球と二盗で二死二塁とし、ヨルダン・アルバレスとグリエルの連続タイムリー二塁打でさらに2点を追加。8回表に2番手のライアン・プレスリーが代打エリック・ソガードのタイムリーとオースティン・メドウズのタイムリー二塁打で2点を失ったものの、3番手のウィル・ハリスがピンチを凌ぎ、4点リードの最終回はクローザーのロベルト・オスーナが三者凡退に抑えた。初戦から投打に実力を発揮したアストロズ。王座奪回に向けて、視界良好と言えそうだ。

　日本時間10月4日、ナショナル・リーグの地区シリーズが開幕し、西部地区王者のドジャースが本拠地ドジャー・スタジアムにワイルドカード・ゲームを勝ち抜いたナショナルズを迎えた。ナショナルズ先発のパトリック・コービンが制球に苦しむなか、初回に押し出し四球で先制したドジャースは、先発のウォーカー・ビューラーが6回1安打無失点の見事なピッチングを披露。7回からはアダム・コラレック（1/3回）、前田健太（1回2/3）、ジョー・ケリー（1回）の3人が無失点リレーを展開し、ナショナルズ打線をわずか2安打に封じて6対0で初戦を制した。勝利投手は快投を披露したビューラー。コービンは6回3安打2失点（自責点1）の力投を見せるも、与四球5と制球に苦しみ、敗戦投手となった。

　初回に3つの四球で二死満塁のチャンスを迎えたドジャースは、マックス・マンシーが押し出し四球を選んで1点を先制。ビューラーが快投を続けるなか、5回裏に二死一・三塁のチャンスを作り、一塁ハウィー・ケンドリックのタイムリーエラーでリードを2点に広げた。7回裏には二死満塁からマンシーの2点タイムリーでさらにリードを広げ、8回裏にはギャビン・ラックスとジョク・ピーダーソンのソロ本塁打で2点を追加してダメ押し。ワイルドカード・ゲームで劇的な逆転勝利を収めて勢いに乗るナショナルズを相手に、投打両面で実力差を見せつけ、完勝でのスタートとなった。7回表一死走者なしの場面で3番手として登板した前田は、打者5人をパーフェクトに抑える好リリーフを披露。チームの完封勝利に貢献し、ホールドが記録された。

　日本時間10月4日、ナショナル・リーグの地区シリーズが開幕し、ブレーブスの本拠地サントラスト・パークで東部地区王者のブレーブスと中部地区王者のカージナルスが対戦した。初回に先制し、6回裏に勝ち越したブレーブスが試合を優位に進めたが、カージナルスは2点ビハインドの8回表にポール・ゴールドシュミットのソロ本塁打などで同点に追い付き、続く9回表には2本のタイムリー二塁打で4点を勝ち越し。9回裏に2本のアーチで1点差に詰め寄られたものの、なんとか1点差で逃げ切って初戦を制した。カージナルス先発のマイルズ・マイコラスは5回3安打1失点と試合を作り、7番手のカルロス・マルティネスが勝利投手に。一方のブレーブスは、クローザーのマーク・マランソンが4点を失う大誤算で敗戦投手となった。

　ブレーブスがダラス・カイケル、カージナルスがマイコラスの先発で始まった地区シリーズ初戦は、1回裏一死一・三塁から二塁コルテン・ウォンのエラーによりブレーブスが1点を先制。カージナルスは、5回表先頭のハリソン・ベイダーが内野安打で出塁し、マイコラスの送りバントのあとに三盗を決め、デクスター・ファウラーのセカンドゴロの間に同点のホームを踏んだが、6回裏二死満塁からダンズビー・スワンソンの三塁強襲タイムリー内野安打で2点を勝ち越された。

　しかし、8回表に5番手として登板予定だったクリス・マーティンが投球練習中に負傷して急遽ルーク・ジャクソンが登板したところから試合の流れが一変。カージナルスは、8回表先頭のゴールドシュミットのソロ本塁打で1点差に迫ると、二死一・二塁から代打マット・カーペンターのタイムリーで3対3の同点に追い付き、9回表には一死満塁からマーセル・オズーナ、二死満塁からウォンがそれぞれ2点タイムリー二塁打を放って勝ち越しに成功した。8回裏途中から登板していたマルティネスが、9回裏にロナルド・アクーニャJr.の2ラン本塁打とフレディ・フリーマンのソロ本塁打で3点を失ったものの、辛くも1点差で逃げ切り。ブレーブスの地区シリーズ突破を予想する声が多いなか、粘り強い戦いでカージナルスが大事な初戦を制した。

　日本時間10月3日、アメリカン・リーグのワイルドカード・ゲームがアスレチックスの本拠地オークランド・コロシアムで行われ、第2ワイルドカードのレイズが第1ワイルドカードのアスレチックスを5対1で破り、アストロズとの地区シリーズへの進出を決めた。レイズは、初回先頭のヤンディ・ディアスが先制弾を放つなど、4本塁打の一発攻勢で5得点。投手陣は毎回のように走者を出しながらも、アスレチックス打線を犠牲フライによる1点のみに抑えた。レイズ先発のチャーリー・モートンが5回1失点の力投で勝利投手。一方、アスレチックス先発のショーン・マネイアは、3本のアーチを浴び、3回途中4失点で敗戦投手となった。

　ディアスの先頭打者アーチで先制したレイズは、1回裏二死満塁のピンチをモートンが無失点に抑えると、2回表にアビサイル・ガルシアの2ランで2点を追加。3回表にはディアスが2打席連続となるソロ本塁打を放ち、マネイアをノックアウトした。3回裏にエラー絡みで無死三塁のピンチとなり、ラモン・ラウレアーノの犠牲フライで1点を返されたものの、5回表にトミー・ファムがソロ本塁打を放ち、再び4点リード。このリードをモートンからディエゴ・カスティーヨ、ニック・アンダーソン、エミリオ・パガーンと繋ぐリレーで守り抜いた。レギュラーシーズン97勝で第1ワイルドカードを獲得したアスレチックスは、9月に戦列復帰を果たし、5先発で4勝0敗、防御率1.21をマークしたマネイアが誤算。有望株のヘスス・ルザードが3回無失点の好リリーフを見せたが、勝利を呼び込むことはできなかった。

　日本時間10月2日、メジャーリーグの2019年ポストシーズンが開幕してナ・リーグのワイルドカード・ゲームが行われ、第1ワイルドカードのナショナルズが第2ワイルドカードのブリュワーズを4対3で破り、ドジャースとの地区シリーズへの進出を決めた。ナショナルズは、先発のマックス・シャーザーが5回3失点で降板後、2番手のスティーブン・ストラスバーグが3回無失点の好リリーフを披露。この快投がチームの逆転を呼び込んだ。ストラスバーグが勝利投手となり、3番手のダニエル・ハドソンがセーブを記録。一方、ブリュワーズは抑えの切り札のジョシュ・ヘイダーがリードを守れず、次のラウンドへ駒を進めることができなかった。

　ナショナルズは、シャーザーが初回先頭のトレント・グリシャムに四球を与え、続くヤスマニ・グランダルに先制2ランを被弾。2回表には先頭のエリック・テームズにソロ本塁打を浴び、リードを3点に広げられた。しかし、3回裏にトレイ・ターナーのソロ本塁打で1点を返すと、8回裏にはヘイダーから二死満塁のチャンスを作り、フアン・ソトのライト前ヒットを右翼グリシャムが後逸して一気に三者が生還。土壇場で試合をひっくり返し、最終回をクローザーのハドソンが無失点に抑えて鮮やかな逆転勝利を収めた。先発のブランドン・ウッドラフが4回1失点の力投を見せ、2番手のブレント・スーターが1イニング、3番手のドリュー・ポメランツが2イニングを無失点に抑えたブリュワーズだが、グリシャムの痛恨のエラーもあり、ヘイダーがまさかの3失点。勝ちパターンが崩れ、今季終了となった。

　日本時間9月30日にレッドソックスの本拠地フェンウェイ・パークで行われたレギュラーシーズン最終戦、4対4の同点で迎えた8回裏二死一塁の場面で、レッドソックスはブラッドリーJr.がライトへ本塁打性の大飛球を放った。この一発でレッドソックスが勝ち越しかと思われたが、ライトのウィルカーソンがフェンス際へ駆け寄り、ジャンプ一番、この打球を見事にキャッチ。捕球後、フェンスに身体をぶつけて体勢を崩したものの、ボールを離すことはなく、レッドソックスの勝ち越しを阻止した。

　ウィルカーソンが捕球したエリアのすぐ後ろにはオリオールズのブルペンがあり、同僚の投手たちはウィルカーソンの見事なキャッチに大興奮。ウィルカーソンもガッツポーズを見せ、自身の好プレイを喜んだ。自身も好プレイ集の常連であるブラッドリーJr.は「あれは素晴らしいプレイだったよ。見事なキャッチだった」とウィルカーソンの好プレイを称える一方、「僕が本塁打を奪われたのは初めてだよ」と語り、試合を決める一発となる可能性もあった打球をキャッチされたことに悔しそうな表情も見せた。

　レギュラーシーズン最終戦、地区優勝へのマジックナンバーを「1」としているカージナルスは、4回までに3本のアーチが飛び出すなど試合を優位に進め、9対0で宿敵・カブスに完勝。連敗を4でストップするとともに、2015年以来4年ぶりとなる地区優勝を決めた。最終戦のマウンドを託された先発のジャック・フラハティは、重圧に負けずわずか69球で7イニングを投げ抜き、被安打2、奪三振6、与四球1、無失点という見事なピッチングで今季11勝目（8敗）をマーク。チームを地区優勝へ導き、後半戦の防御率0.91は歴代3位の数字となった。一方のカブスは、先発のデレク・ホランドが3回途中5安打7失点の大炎上で今季5敗目（2勝）。ジョー・マドン監督の最終戦を白星で飾ることはできなかった。

　初回に連続四球で無死一・二塁のチャンスを迎え、ポール・ゴールドシュミットのタイムリーとマーセル・オズーナの併殺打で2点を先制したカージナルスは、2回裏にデクスター・ファウラーの19号2ランで2点を追加し、3回裏にはオズーナのタイムリーとマット・カーペンターの15号3ランで4得点。4回裏にはゴールドシュミットにも34号ソロが飛び出し、大量9点のリードを奪った。その後は走者を出しながらも追加点を奪えなかったが、フラハティが7回2安打無失点の快投を見せ、ジオバニー・ガジェゴス、カルロス・マルティネスと繋ぐ必勝リレーでカブス打線をシャットアウト。鮮やかな完封勝利で4年ぶりの地区優勝を決めた。なお、4年ぶりのポストシーズン進出となるカージナルスは、日本時間10月4日に始まる地区シリーズで東部地区王者のブレーブスと対戦する。